quarta-feira, 6 de maio de 2020

Vacinas contra Covid-19 em desenvolvimento



Para saber como a vacina contra Covid-19 vai funcionar é necessário entender como o SARS-CoV-2 age nas nossas células e estimula nosso sistema imune.

Quando o vírus entra em contato com as mucosas (olhos, boca e nariz), a proteína S (spike) do envelope viral liga-se ao receptor ACE-2 das nossas células. Ao entrar na célula, o material genético do vírus (RNA) é traduzido e as proteínas virais são sintetizadas. Novas partículas virais são produzidas e saem da célula, prontas para infectar as células adjacentes. Ao sair da célula, o vírus é reconhecido como estranho por células fagocíticas, que estimularão o sistema imune, ativando os linfócitos T auxiliares. Estas células, por sua vez, ativam os linfócitos T citotóxicos para que destruam as células infectadas, e os linfócitos B para produzir anticorpos contra o vírus. Os anticorpos neutralizam os vírus circulantes no organismo e as células B e T de memória podem ficar ativas por vários meses, conferindo a imunidade.

Aqui você pode ver um esquema bem didático sobre a forma como o vírus infecta as nossas células:

Perceba que não falei da resposta inflamatória que o vírus desencadeia e que contribui muito para a gravidade da Covid-19. Isso é assunto para outro post.

Observando como o SARS-CoV-2 infecta as nossas células e como ele estimula o nosso sistema imune, percebemos que a sua ação é diferente do que acontece com o HIV (veja o post https://www.microbioblogando.com.br/2020/04/perguntas-que-voce-sempre-quis-fazer_29.html).

Teoricamente, o desenvolvimento de uma vacina para a Covid-19, deveria ser mais fácil e rápido, pois não parece ocorrer latência ou evasão do sistema imune. Deste modo, estima-se que o tempo médio entre o desenvolvimento e a liberação da vacina seja em torno de 18 meses.

Mas ainda temos muitas dúvidas em relação à imunidade ao SARS-CoV-2. Em 24 de abril de 2020, a OMS declarou que não há evidências de que uma pessoa recuperada de Covid-19, e que tenha anticorpos, esteja protegida de uma segunda infecção. Mas, a própria OMS esclareceu logo depois que “é esperado” que a infecção com SARS-CoV-2 resulte em algum tipo de imunidade.

Estudos na Coreia do Sul mostraram que algumas pessoas (260) que haviam tido Covid-19 voltaram a testar positivo para o SARS-CoV-2. A pergunta é: estas pessoas se infectaram novamente? Se a resposta for sim, então a imunidade por meio de anticorpos não funcionaria bem contra Covid-19.

Entretanto, acredita-se que o resultado da RT-PCR (teste que detecta o vírus) pode ter sido positivo porque ainda existiam resquícios do material genético do vírus no organismo destas pessoas. Na última semana, a Coreia do Sul confirmou que estas pessoas tiveram mesmo resultados falso positivos e que elas não contraíram Covid-19 novamente.

A OMS se pronunciou sobre o tema, dizendo que as células expulsas do pulmão, no processo de recuperação do paciente, poderiam ter resquícios do material genético do vírus, e, por isso, os testes seriam positivos.

Mas isso não responde definitivamente à pergunta: podemos pegar Covid-19 mais de uma vez?
Embora estejamos caminhando para um melhor entendimento da Covid-19, ainda não sabemos por quanto tempo essa imunidade é efetiva. Meses? Anos? Ou para toda a vida?
Sabemos que são produzidos anticorpos IgM, no início da infecção e IgG, em fase mais tardia, mas qual a intensidade desta resposta imune?

Todas estas questões, para as quais ainda não temos respostas, acabam impactando o desenvolvimento da vacina. Mas a ciência está aí para encontrar soluções!

Como anda a produção da vacina contra o SARS-Cov-2?

O genoma do novo coronavírus foi publicado em janeiro de 2020 e, a partir disso, iniciou-se a busca por uma vacina contra a Covid-19.

Hoje existem 115 vacinas candidatas e a tendência é que este número aumente. Destas, 78 estão em fase ativa de desenvolvimento, sendo que 73 encontram-se em fase exploratória ou pré-clínica. As vacinas candidatas mais avançadas já estão na fase de testes clínicos e outras terão estes testes iniciando ainda em 2020. Pelo menos 6 grupos de pesquisa já estão sendo testando a vacina em seres humanos. O esforço global no desenvolvimento da vacina pode levar à sua liberação já no início de 2021, embora alguns grupos mais adiantados estimem que isso possa acontecer ainda em 2020.

Diferentes estratégias vêm sendo empregadas no desenvolvimento destas vacinas, mas o objetivo é estimular nosso organismo a produzir anticorpos contra um antígeno que não nos cause doença. As vacinas que vêm sendo testadas incluem o uso do vírus atenuado ou inativado, ou fragmentos dele, proteínas virais, DNA ou RNA, e, ainda, o uso de outros vírus como vetores.

As vacinas que utilizam o vírus como antígeno são de dois tipos: O vírus pode estar vivo, porém atenuado (enfraquecido), sem capacidade de causar a doença. Isso é possível fazendo o vírus passar por vários ciclos de infecção em células animais, até que surja uma mutação que o torne enfraquecido. Também é possível manipular o genoma do vírus, de modo que suas proteínas se tornem ineficientes.

A forma mais segura, entretanto, é usar o vírus inativado, em geral por formaldeído ou calor. A incapacidade do vírus se replicar, neste caso, faz com que sejam necessárias muitas partículas virais para a produção da vacina.

Cerca de 25 grupos de pesquisa trabalham hoje com vetores virais, ou seja, utilizam outros vírus conhecidos como vetores de genes de SARS-CoV-2, que codificam proteínas capazes de estimular a produção de anticorpos. O vírus do sarampo e os adenovírus constituem exemplos destes vetores. Nestes casos, os vírus usados como vetores sofrem alterações que os impedem de causar as doenças pelas quais são responsáveis. Quando o vetor viral é capaz de se replicar no organismo que recebe a vacina, a reposta imune é, em geral, bastante forte.

As vacinas de DNA e RNA estão sendo testadas por 20 grupos. Neste caso, o material genético viral é introduzido nas células, as proteínas são produzidas e desencadeiam a resposta imune no organismo. Em geral, é utilizado o gene que codifica a proteína S (spike) do envelope viral.

Vinte e oito grupos de pesquisa estão testando fragmentos de proteínas virais como vacinas, principalmente da proteína spike. Este tipo de vacina parece ser efetivo em primatas não humanos, em estudos feitos com o vírus da SARS. Como os fragmentos da proteína não podem ser replicados no organismo, essa vacina vai requerer múltiplas doses de reforço para garantir uma imunidade duradoura.

Outros 5 grupos de pesquisa estão desenvolvendo uma vacina contendo partículas semelhantes a vírus, com as proteínas do envelope, mas sem o material genético do SARS-CoV-2.

Veja essa publicação da Nature que explica, de forma gráfica, os tipos de vacina que estão sendo desenvolvidos:

Aos interessados em conhecer melhor as estratégias que vêm sendo empregadas, recomendo a leitura deste artigo: http://www.jmb.or.kr/journal/view.html?doi=10.4014/jmb.2003.03011

Já existem testes em humanos sendo conduzidos?

Em 24 de abril de 2020, no Reino Unido, o Oxford Vaccine Group iniciou os testes de uma vacina contra Covid-19 em humanos. Cerca de 1.110 voluntários participarão do estudo, metade deles recebendo a vacina e a outra metade recebendo uma vacina contra meningite, caracterizando o grupo controle.

A vacina, denominada ChAdOx1 nCoV-19, usa um adenovírus modificado e atenuado como vetor e este contém o gene da proteína spike de SARS-CoV-2, expressando esta proteína em sua superfície. Se o sistema imune humano for capaz de produzir anticorpos contra a proteína spike, presente no vetor, o vírus será impedido de entrar na célula e a infecção não ocorrerá.

No primeiro dia, dois voluntários receberam a vacina (um para Covid-19 e outro para meningite) e foram monitorados por 48 horas. No terceiro dia, 6 participantes receberam a vacina, sendo também monitorados por 48 horas. Não havendo efeitos colaterais graves, um número maior de voluntários pode receber a vacina. Os efeitos adversos, se ocorrerem, serão relatados pelos participantes em um diário eletrônico pelos primeiros 7 dias após o recebimento da vacina. Nas 3 semanas seguintes eles devem reportar se sentiram algum mal estar.

Os participantes receberão visitas de acompanhamento e amostras de sangue serão coletadas para avaliar se há produção de anticorpos contra SARS-CoV-2.

Para saber se a vacina é eficiente, o número de infecções no grupo controle será comparado com o número de infecções no grupo vacinado. Para tanto, é necessário que um pequeno número de participantes contraia Covid-19 e isso vai depender dos níveis de transmissão observados na comunidade. Se a transmissão continuar alta, o grupo terá dados suficientes em poucos meses. Porém, se a transmissão diminuir, os resultados levarão até 6 meses para indicar se a vacina funciona.


O laboratório Pfizer e a empresa alemã BioNtech iniciaram testes em humanos com a vacina BNT162, baseada no RNA mensageiro viral. Os testes vêm sendo conduzidos em voluntários na Alemanha e também nos EUA. Espera-se que 20 milhões de doses desta vacina sejam distribuídos ainda este ano e mais centenas de milhões em 2021.

Somente quando uma vacina contra Covid-19 estiver disponível e acessível a todos, o que não é garantido, e existir um medicamento comprovadamente eficiente para o tratamento, poderemos sair com segurança do isolamento social e retomar nossas atividades no mundo pós-Covid-19.
Enquanto isso não acontece, precisamos seguir as orientações da OMS, sempre atentos ao que a ciência descobre sobre o SARS-CoV-2.

Se puder, fique em casa.


Referências

AHN, D.G.; SHIN. H.J., KIM, M.H.; LEE, S.; KIM, H.S.; MYOUNG, J.; KIM, B.T.; KIM, S.J. Current Status of Epidemiology, Diagnosis, Therapeutics, and Vaccines for Novel Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) J. Microbiol. Biotechnol. 30(3), 313–324, 2020.


Coronavirus reinfections were false positives. https://www.livescience.com/coronavirus-reinfections-were-false-positives.html. Acesso em 05-05-2020.

COVID-19 immunity passports and vaccination certificates: scientific, equitable, and legal challenges. https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S0140-6736%2820%2931034-5. Acesso em 05-05-2020.

EAKACHAI P.; CHUTITORN, K.; TANAPAT, P. Responses in COVID-19 and potential vaccines: Lessons learned from SARS and MERS epidemic. Asian Pac J Allergy Immunol 38:1-9, 2020.
LE, T.T., ANDREAKIS, Z., KUMAR, A., ROMÁN, R.G., TOLLEFSEN, S., SAVILLE, M., MAYHEW, S. The Covid-19 vaccine development landscape. Nature Reviews, 2020. https://www.nature.com/articles/d41573-020-00073-5 Acesso em 28-04-2020.

Oxford Vaccine Group. https://www.ovg.ox.ac.uk/. Acesso em 05-04-2020.

PROMPETCHARA, E.; KETLOY, C.; PALAGA, T. Immune responses in COVID-19 and potential vaccines: Lessons learned from SARS and MERS epidemic. Asian Pac J Allergy Immunol 38:1-9, 2020.



WHO. https://www.who.int/ Acesso em 05-05-2020.

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