quarta-feira, 17 de junho de 2020

Super disseminadores: quem são, como vivem?




Muitos termos que temos ouvido desde que a pandemia do novo coronavírus começou nos parecem novos, mas eles são velhos conhecidos de quem estuda epidemiologia e infectologia. Um bom exemplo são os indivíduos chamados “super disseminadores”. Vamos conhecer um pouco melhor esse fenômeno?

Espera-se que, de acordo com as interações patógeno-hospedeiro, todos os indivíduos de uma população tenham chances iguais de transmitir uma infecção a outro indivíduo. Entretanto, observa-se que uma parcela da população é responsável pela maior parte da transmissão, como prediz a regra conhecida como 20/80, em que 20% dos infectados são responsáveis por 80% das transmissões.

De acordo com o Centro de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA (CDC), uma em cada cinco pessoas é uma super disseminadora, ou seja, tem a capacidade de transmitir uma doença infecciosa para um número maior de pessoas.

Cada patógeno tem um número reprodutivo básico, o famoso R0, que você já deve ter ouvido falar. Ele representa a média do número de infecções causadas por um único indivíduo afetado em uma população suscetível. Um R0=1 significa que um indivíduo transmite o patógeno para outro, um R0= 2, que ele transmite para outros 2 e assim por diante.

O R0 do SARS-Cov-2 foi estimado, no início da pandemia na China, como sendo em torno de 1,4 a 2,5, mas ao longo do tempo, este número foi variando, chegando até R0= 4. Muitas vezes, as estimativas populacionais do R0 podem mascarar eventos de super espalhamento, que acontecem devidos às variações individuais e que fazem com que uma pessoa seja capaz de infectar várias outras.

Os eventos de super disseminação já foram descritos para diversas doenças infecciosas, como sarampo, ebola, tuberculose e SARS e, mais recentemente, para Covid-19.

Há relatos de super disseminadores desde 1900, quando uma paciente conhecida como “Mary Typhoid” transmitiu a febre tifóide para 51 indivíduos, mesmo sendo assintomática. Em 1989, na Finlândia, um estudante transmitiu sarampo para 22 colegas na escola que frequentava. Em Minessota, EUA, em 1992, uma única pessoa transmitiu tuberculose para outras 41. Em 1995, na epidemia de ebola na República Democrática do Congo, dois indivíduos infectaram 50 pessoas. Indivíduos com HIV também podem ser super espalhadores, especialmente se tiverem outras doenças associadas, como uretrite e gonorreia, aumentando em até 8 vezes a transmissão do vírus.

Na epidemia de SARS, em 2002, uma comissária de bordo infectou mais de 100 passageiros em Singapura e, quando surgiu a MERS-CoV, um único paciente infectou 82 indivíduos na Coreia do Sul. Em relação à Covid-19, há um relato de que um indivíduo britânico contraiu o vírus em Singapura, viajou para a França e o transmitiu para 5 dos seus contatos.

Nos EUA, o CDC analisou casos de super transmissão. Em março de 2020, um grupo de 61 pessoas compareceu a um ensaio do coral em uma igreja em Skagit County, Washington. Ninguém teve contato físico e foram distribuídos sanitizantes para as mãos. Depois de duas semanas, 87% dos participantes (53) testaram positivo para Covid-19 e 2 morreram. Ao analisar o caso, o CDC apontou que um dos indivíduos que foram ao ensaio estava com sintomas gripais e que deve ter sido o responsável pela transmissão, porém não se sabe como. 

Um segundo caso aconteceu em Chicago, no final de fevereiro de 2020, em que um homem foi relacionado a 16 casos de Covid-19 e 3 mortes. Acredita-se que a transmissão tenha ocorrido em eventos familiares, incluindo um funeral e uma festa de aniversário. Isso evidencia a necessidade do distanciamento social para conter o espalhamento do SARS-CoV-2.

O entendimento deste fenômeno não é uma tarefa fácil e há muitas explicações. Acredita-se que fatores do hospedeiro, do patógeno e do ambiente contribuam para a super disseminação.

A capacidade de super disseminar o patógeno depende de muitos fatores, como a ocupação que o indivíduo exerce, se já foi ou não vacinado, seus hábitos de higiene, imunocompetência, a tendência de procurar tratamentos quando doente, existência de coinfecções, diagnóstico errado, admissão tardia em hospital, transferência entre hospitais, contatos sociais extensos e adesão às medidas de controle de infecção.

Além disso, a severidade da doença também é um fator importante, pois dependendo da intensidade dos sintomas, a pessoa transmitirá mais ou menos o patógeno. Uma pessoa com sintomas severos, possivelmente, tem uma alta carga viral ou bacteriana e isso aumenta a chance de disseminar o patógeno.

Algumas vezes, o indivíduo pode ter sintomas não usuais ou ainda não conhecidos da doença, o que pode fazer com que ele não seja considerado como um transmissor, não tomando as devidas medidas de isolamento necessárias para a contenção do espalhamento. Isso acontece também quando o indivíduo é assintomático, ou seja, ele é infectado pelo patógeno, mas não desenvolve sintomas.

Aqui vale a pena fazer um esclarecimento.


Na última semana, em resposta à pergunta de um jornalista, a OMS afirmou que indivíduos assintomáticos não são grandes transmissores de Covid-19. Isso gerou uma grande confusão, principalmente porque muitos empregam o termo assintomático para pessoas que estão infectadas, mas ainda não desenvolveram a doença.

Então, para esclarecer: sintomático é o indivíduo que tem o vírus e apresenta sintomas; pré-sintomático, tem o vírus mais ainda não desenvolveu a doença, possivelmente porque está no período de incubação, que pode ser de 2 a até 14 dias; e assintomático é aquele que contraiu o vírus, mas não apresenta sintomas, ou seja, não desenvolve a Covid-19. Qualquer indivíduo que tenha o vírus pode ser capaz de transmiti-lo, com maior ou menor intensidade.

Para finalizar, os fatores ambientais contribuem fortemente com o aumento da disseminação de um patógeno. Locais com aglomerações de pessoas, como escolas, shoppings, mercados, academias, aeronaves, ônibus, metrôs, hospitais, bares, festas e funerais. Daí a importância de medidas de isolamento e distanciamento social para a contenção do espalhamento da Covid-19.

Referências

AL-TAWFIK, J.A.; RODRIGUEZ-MORALEZ, A.J. Super-spreading events and contribution to transmission of MERS, SARS, and COVID-19. Journal of Hospital Infection, 2020. https://www.researchgate.net/publication/340529461_Super-spreading_events_and_contribution_to_transmission_of_MERS_SARS_and_COVID-19. Acesso em 17-06-2020.

HAMNER L, DUBBEL P, CAPRON I, et al. High SARS-CoV-2 Attack Rate Following Exposure at a Choir Practice — Skagit County, Washington, March 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:606–610. https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/69/wr/mm6919e6.htm Acesso em 17-06-2020.

KOCHAŃCZYK, M.; GRABOWSKI, F.; LIPNIACKI, T. Accounting for super-spreading gives the basic reproduction number R0 of COVID-19 that is higher than initially estimated. MedRexiv, in peer-review, 2020. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.26.20080788v1 Acesso em 17-06-2020.

STEIN, R.A. Super-spreaders in infectious diseases. International Journal of Infectious Diseases, 15, e510–e513, 2011. https://www.ijidonline.com/article/S1201-9712(11)00024-5/fulltext. Acesso em 17-06-2020.


quinta-feira, 4 de junho de 2020

Não podemos esquecer das bactérias!




Embora a emergência de saúde pública mundial seja o novo coronavírus, as bactérias continuam por aí, causando doenças graves e, por vezes, fatais.

Então, que tal conhecê-las um pouco mais?

Bactérias são seres procariotos, ou seja, não possuem membrana envolvendo seu material genético e tampouco organelas com membrana. Parecem seres muito simples, mas nem tanto. Elas estão presentes em todos os ambientes e superfícies, habitando, inclusive, o nosso organismo!

Nem sempre a presença de bactérias resulta em doenças. Na verdade, muitas vezes elas nos protegem de outros patógenos. Até pouco tempo atrás, os microrganismos (bactérias e leveduras) que habitam nosso corpo, sem causar doenças, eram chamados de flora normal. Como bactérias e leveduras não são plantas, o termo correto é microbiota normal. Cada indivíduo tem um conjunto próprio de microrganismos em seus tecidos e que pode ser muito diferente daquele encontrado em outras pessoas.

Mas nem sempre as bactérias são benéficas. A composição do microbioma intestinal, composto por diferentes microrganismos que habitam especificamente o intestino, parece ter relação com uma série de doenças, como depressão, obesidade, diabetes, entre outras. Muitas estão envolvidas no desenvolvimento de doenças importantes, como tuberculose, pneumonia, hanseníase, diarreias bacterianas, infecções na garganta e no ouvido, sinusites e infecções urinárias.

As infecções bacterianas tiverem e ainda têm um papel muito importante na saúde humana. Na era pré-antibióticos, a maior causa de mortes no mundo eram as doenças respiratórias, como pneumonias, seguidas pela tuberculose e pelas doenças gastrintestinais. Após 1940, com a descoberta da penicilina (Fleming, 1928) e sua produção em larga escala, esse panorama foi alterado. As doenças bacterianas puderam ser controladas e, embora ainda sejam causas importantes de mortalidade, não ocupam mais as primeiras posições.



As drogas antibacterianas são genericamente chamadas de antibióticos. Na verdade, existe uma distinção na nomenclatura, dependendo da origem da droga. Se ela é produzida por um microrganismo, como é o caso da penicilina, produzida por um fungo, ela é denominada antibiótico. Se a droga é sintetizada em laboratório, é chamada de quimioterápico. Muitas vezes, a estrutura de uma droga produzida por um microrganismo é alterada em laboratório e, neste caso, ela passa a ser denominada semi-sintética. Mas, na prática, acabamos chamando todas de antibiótico mesmo!

Drogas antibacterianas ou antibióticas atuam apenas em bactérias. Elas têm mecanismos de ação que agem em estruturas específicas da célula bacteriana. Veja alguns antibióticos que você já dever ter usado: a penicilina, age sobre a parede celular bacteriana; a bacitracina, age sobre a membrana celular; a tetraciclina, sobre o ribossomo bacteriano, afetando a síntese proteica; o ciprofloxacino age em uma enzima responsável pelo empacotamento do DNA e as sulfas agem na via de produção do ácido fólico. Por isso, não se pode usar um antibiótico no tratamento de uma doença viral, pois não terá efeito!

Existem inúmeros antibióticos, quimioterápicos e drogas semi-sintéticas que agem em diferentes bactérias e, por esta razão, conseguimos controlar muitas infecções bacterianas. Entretanto, essa aparente tranquilidade, representada pelos antibióticos, não é real, pois as bactérias sempre nos surpreendem. Elas podem ser naturalmente resistentes aos antibióticos ou podem adquirir resistência a eles.

Por exemplo, uma bactéria que não tem parede celular, será naturalmente resistente à penicilina, como é o caso dos micoplasmas. E, bactérias que têm parede, podem adquirir um gene de resistência que produz uma enzima que destrói o antibiótico. Observamos isso em bactérias gram-positivas que produzem uma enzima, a beta-lactamase, que atua sobre a estrutura química da penicilina, quebrando a molécula. Isso impede que a droga atue na parede celular bacteriana e a infecção não pode ser debelada.

O antibiótico amoxicilina, muito usado para tratar infecções na garganta, geralmente causadas por bactérias gram-positivas, é um tipo de penicilina. Algumas formulações do medicamento têm ácido clavulânico, um inibidor da beta-lactamase. Se, na população bacteriana, existirem bactérias resistentes à amoxicilina, o ácido clavulânico inibe as beta-lactamases e a droga consegue agir sobre a parede celular bacteriana, matando as células.

Você já deve ter ouvido “estava tomando antibiótico, mas a bactéria criou resistência a ele” ou ainda “o antibiótico fez a bactéria ficar resistente”. Vamos esclarecer os equívocos nestas duas frases?

As bactérias adquirem resistência aos antibióticos de duas maneiras: por mutação cromossômica ou por transferência horizontal de matéria genético. No primeiro caso, alterações no DNA bacteriano, que acontecem ao acaso, podem resultar em resistência. No segundo, a bactéria pode receber material genético de outras bactérias e, com isso, receber genes de resistência. A principal forma de receber material genético é por meio de plasmídeos R (R de resistência), em um processo chamado conjugação. Plasmídeos são DNAs circulares extracromossomais, que podem ou não estar presentes nas bactérias. Perceba que os dois processos independem do uso de antibióticos.




Vamos pensar em uma população bacteriana que está causando uma infecção. Nesta população, há poucos indivíduos muito sensíveis ao antibiótico que será usado, outros, em quantidade muito maior, são moderadamente sensíveis, e outros poucos são resistentes. Essa resistência já existe na população. Quando o paciente recebe o antibiótico e segue o tratamento corretamente, a tendência é de que, em alguns dias, as bactérias sensíveis e as moderadamente sensíveis morram, restando apenas as resistentes. Isso quer dizer que o antibiótico seleciona as bactérias resistentes, pois elas conseguem sobreviver a ele, então, não é correto dizer que o medicamento causa a resistência. O antibiótico seleciona as bactérias resistentes, que já existiam na população!

Se o tratamento for continuado de forma correta, nas doses recomendadas e pelo tempo necessário, até mesmo as resistentes serão eliminadas. Além disso, por ser uma população muito menor do que a inicial, o nosso sistema imune é capaz de eliminar estas bactérias. Mas o que ocorre frequentemente é que quando os sintomas diminuem ou cessam, as pessoas param de tomar o antibiótico, pois acreditam que estão curadas. Ao fazer isso, aquelas bactérias resistentes passam a se dividir, o seu número aumenta exponencialmente e os sintomas retornam. Não adianta recomeçar o tratamento com o mesmo antibiótico, é preciso utilizar outra droga para a qual essas bactérias não são resistentes.

A resistência antimicrobiana é considerada uma das principais ameaças mundiais, segundo a Organização Mundial da Saúde, principalmente pelo espalhamento global de bactérias resistentes a múltiplas drogas (MDR – multidrug-resistant). Embora seja um processo natural, ele pode ser aumentado devido ao uso incorreto ou excessivo dos antibióticos, pela falta de regulação destas drogas, tanto na medicina como na produção de suplementos alimentares para animais. Hoje, potencialmente todos os isolados clínicos de bactérias têm mecanismos de resistência e as mortes causadas por bactérias resistentes a antibióticos passam de 23 mil por ano, nos EUA e mais de 33 mil na Europa.

Os patógenos multirresistentes mais frequentes são Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomnas aeruginosa e diversas espécies de Enterobacter. Escherichia coli, Enterococcus faecalis e Burkholderia cepacia são patógenos oportunistas que também podem se tornar multirresistentes, causando infecções graves.

Porém, não é só a resistência bacteriana que complica o controle destes patógenos. Bactérias podem fugir da atividade antimicrobiana dos antibióticos por meio de outros dois mecanismos: tolerância e persistência. Estes mecanismos levam a um fenótipo de resistência, sem a presença de genes para tal, ou seja, nem sempre os fenótipos resistentes são devidos à aquisição de genes de resistência ou mutações. As bactérias podem ser tolerantes ao tratamento, mesmo sendo metabolicamente ativas e o que se observa nestes organismos é apenas uma diminuição das suas atividades vitais. Bactérias que apresentam persistência estão em um estado latente, sem metabolismo ativo e, consequentemente, sem crescimento. Este fenômeno é responsável por infecções crônicas recorrentes, que não são debeladas com o uso de antibióticos, pois elas conseguem sobreviver ao tratamento e à resposta imune do hospedeiro. A tolerância e a persistência parecem estar relacionadas com a evolução da resistência bacteriana a algumas drogas, segundo vários autores.

Segundo a OMS, as consequências da resistência antimicrobiana incluem o aumento da morbidade e mortalidade, aumento do período de internação, redução ou perda da proteção para os pacientes submetidos a diversos procedimentos, como cirurgias quimioterapia e transplantes e, ainda, a falta de opção para o tratamento de alguns patógenos. Um plano de ação global propõe estratégias para o controle das resistências antimicrobianas e, no Brasil, a ANVISA conta com um plano de controle e prevenção. A vigilância deve ser constante.

A busca por novas drogas com atividade antimicrobiana não pode parar. Na natureza, muitos organismos são capazes de produzir estas substâncias, como fungos, actinobactérias, anfíbios e insetos. É fundamental que pesquisas de bioprospecção sejam incentivadas, de modo a garantir que novas drogas com potencial de controlar as bactérias multirresistentes possam ser produzidas e disponibilizadas para a população.



Referências


HOPKINS MEDICINE. Antibiotics. https://www.hopkinsmedicine.org/health/wellness-and-prevention/antibiotics Acesso em 04-06-2020.

PACIOS, O.; BLASCO, L.; BLERIOT, I. FERNANDEZ-GARCIA, L.; BARDANCA, M.G.; AMBROA, A.; LÓPEZ, M.; BOU, G.; TOMÁS, M. Strategies to Combat Multidrug-Resistant and Persistent Infectious Diseases. Antibiotics, 9, 65. 2020.

TORTORA, G.F.; FUNKE, B.R.; CASE, L. Microbiologia. Artmed, São Paulo, 12 ed., 2017.

WHO. Antimicrobial resistance – Global report on surveillance, 2018. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/279656/9789241515061-eng.pdf?ua=1 Acesso em 03-06-2020.